Sådan forenes den aksonale degeneration forårsaget af NMN-akkumulering med anti-aging-effekten af NMN

1. Indledning

NAD-forløberennikotinamidmononukleotid (NMN)har en gavnlig virkning på aldring, men alligevel overdreven NMN Akkumulering kan føre til axondegeneration. Det er stadig en udfordring at gøre NMN's anti-aging-effekt kompatibel med aksonal degeneration forårsaget af NMN-akkumulering. En indledende diskussion om dette spørgsmål er gennemført i denne undersøgelse.

2. Definitionen og patologiske ændringer af aksonal degeneration

Axonal degeneration refererer til degenerative ændringer i axonen som følge af direkte skade på det primære eller som følge af sygdomme som neuronale metaboliske lidelser, som er en almindelig patologisk ændring af nervesystemet. De patologiske ændringer efter aksonal skade omfatter aksonal hævelse, brud, tilbagetrækning og atrofi.

3. Forholdet mellem NMN og sterilt alfa- og TIR-motiv – indeholdende 1 (SARM1)

SARM1 er et multifunktionelt enzym med baseudvekslingsaktivitet, som kan spalte nicotinamidadenindinukleotid (NAD) til adenosindiphosphat ribose (ADPR), cyklisk adenosindiphosphat ribose (cADPR) og nicotinamid (NAM). En betydelig mængde beviser afspejler, at det degenerative enzym SARM1 vil være bundet til og blive aktiveret af NMN. Derfor kan mislykket omdannelse af tilstrækkeligt NMN til NAD give anledning til toksisk NMN-akkumulering og axondegeneration.

4. Den specifikke vej for axondegeneration

NMN inducerer kun axondegeneration i nærvær af SARM1, hvilket placerer den toksiske ophobning på en fælles vej for axondød. Især nicotinamidmononukleotideadenyltransferaser (NMNAT'er) har en bredere, kompartmentspecifik regulerende rolle i SARM1-aktivitet. For eksempel er NMNAT2-udtømning forbundet med SARM1-aktivering i axoner.

I en nøddeskal kan NMNAT2-udtømning give anledning til NMN-akkumulering. Dernæst binder NMN sig til og aktiverer det pro-degenerative protein SARM1, hvilket fører til hurtigt NAD-forbrug og axondegeneration.

5. Virkningerne af NAD-forløberepåaksonal sundhed

NAD-forløbere vil sandsynligvis være sikre for de fleste mennesker, men der er en risiko for personer med kompromitteret NMNAT-aktivitet, da disse kosttilskud kan forårsage SARM1-aktivering og neurodegeneration.

Hos raske individer kan hurtig omdannelse fra NMN til NAD opnås ved hjælp af NMNAT2, som er ledende til forebyggelse af NMN-toksisk ophobning og vedligeholdelse af sunde neuroner og axoner. Alligevel kan nedregulering af NMNAT2-niveau eller -aktivitet resultere i opregulering af NMN, hvilket fører til SARM1-aktivering, øget aksonal sårbarhed og/eller axondegeneration.

6. Faktorerne for SARM1-aktivitet

SARM1-aktivitet reguleres af et forhold mellem NMN og NAD. Når NMN stiger, ses delvis hæmning af SARM1 kun ved høje koncentrationer af NAD. Ineffektiv omdannelse af NMN til NAD på grund af kompromitteret NMNAT-aktivitet er det mest sandsynlige scenarie, hvor NMN kan blive giftigt.

Ændringen i NMN-niveau tæt på den fysiologiske koncentration har en meget mere signifikant indvirkning på SARM1-aktivitet end NAD-niveau. En fordobling af NAD-niveauet er ikke tilstrækkeligt til at forsinke axondegeneration efter skade, og endnu højere NAD-niveau forsinker kun midlertidigt axondegeneration.

7. Samspillet mellem SARM1-aktivering og aldringseffekt af NMN

Subletal/kronisk SARM1-aktivering kan øge aksonal sårbarhed eller have en betydelig indvirkning på NAD-homeostase og vigtige intracellulære signalveje i neuroner. Det er afgørende for livet at bevare NAD-homeostase. Opretholdelse af NAD-homeostase kan være en levedygtig anti-aldringsstrategi.

På samme måde øger NMNAT2-udtømning aksonsårbarheden, og niveauet af NMNAT2 falder med aldring. Disse resultater betyder, at SARM1 og NMNAT2 kan være nøglefaktoren til at forene den aksonale degeneration forårsaget af akkumuleringen af NAD-forløberen NMN og aldringseffekten af NMN.

8. Konklusion

Effektiv konvertering af NMN til NAD er nøglen til at forhindre SARM1-aktivering og neurotoksicitet. SARM1 og NMNAT2 kan være skæringsfaktorerne mellem axondegeneration og anti-aging terapi.

Henvisning

Loreto, Andrea et al. "NMN: NAD-forløberen i skæringspunktet mellem axondegeneration og anti-aging terapier." Neurovidenskabelig forskning vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

BONTAC NMN Produktegenskaber og fordele

* Industriel førende teknologi: 15 nationale og internationale NMN-patenter
* Selvejende fabrikker og en række internationale certificeringer for at sikre høj kvalitet og stabil forsyning af produkter
* NMN råvareleverandør til det berømte David Sinclair-team fra Harvard University

Ansvarsfraskrivelse

BONTAC påtager sig intet ansvar for eventuelle krav, der direkte eller indirekte opstår som følge af din tillid til oplysningerne og materialet på denne hjemmeside.