Betydningen af NAD+ i tarmaldring forårsaget af forhøjede mtDNA-mutationer

Alderdommen hos pattedyr er generelt samtidig med dysregulering af tarmhomeostase og ophobning af mitokondrie-DNA (mtDNA) mutationer. Højtydende mtDNA-mutationer fører til NAD+udtømning og aktiverer transkriptionsfaktoren ATF5-afhængig UPRmt, som igen fremmer og forværrer tarmens aldringsfænotype. Ved at supplere med NAD⁺ forløber NMN, kan denne tarmsenescensfænotype reddes til en vis grad, hvilket fremgår af genopretningen af intestinal organoid differentiering og det øgede antal tarmstamceller.

Der er nedsat NADH/NAD⁺ redox i Mut/Mut***-tarme, som manifesteret ved den berigede NADH-dehydrogenase-komplekssamlingsvej. Gennem transfektion af tarmkryptceller med SoNar (en NADH/NAD⁺ sensor), en højere NADH/NAD⁺ forholdet er observeret i Mut/Mut*** mus, hvilket antyder det forstyrrede redoxpotentiale. Ligeledes efter transfektion af intestinale kryptceller med FiNad (en NAD⁺ sensor), mindre NAD⁺ indhold opdages i Mut/Mut***-cellerne. Alle disse resultater afspejler NAD⁺ udtømning i tarmens aldring udløst af mtDNA-mutationer.
 

Bemærk: mtDNA-mutationer er klassificeret i fire typer: ubetydelige (WT/WT), lave (WT/WT*), moderate (WT/Mut**) og høje (Mut/Mut***).

Tyndtarmen i ældre musetarm er karakteriseret ved nedsat tarmkrypttal, øget villuslængde, højere ekspression af CDKN1A/p21 (en velkendt senescensmarkør) og kortere telomerlængde, som ledsages af ophobning af mtDNA-mutationer, primært lavfrekvente (mindre end 0,05) punktmutationer.

Mitokondrieudfoldet proteinrespons (UPR^Mt) aktiveres af en række mitokondrielle stress, herunder proteinubalancer mellem mitokondrier og kernen samt nedsat mitokondriel proteintransport. Kendetegnene ved UPR^Mter øgede proteinekspressionsniveauer af LONP1, HSP60 og ClpP. Bemærkelsesværdigt er det kun LONP1-protein, der er specifikt opreguleret i senescens UPR^Mtaktivering udløst af akkumulerede mtDNA-mutationer, som kan være en kandidatbiomarkør for tarmsenescens.

NAD⁺ genopfyldning in vivo lindrer tyndtarmens senescent-fænotyper forårsaget af mtDNA-mutationsbyrde og redder den nedsatte kolonidannelseseffektivitet i Mut/Mut*** tarmorganoider. NAD⁺-afhængig UPR^Mtudløst af mtDNA-mutationer regulerer tarmens aldring. Disse data indikerer endvidere, at NAD⁺ udtømning fungerer som en nøglemediator af tarmens aldring induceret af akkumulerede mtDNA-mutationer.

NAD⁺ genopfyldning redder Foxl1-nedreguleringen og Notch1-opreguleringen i Mut/Mut***-mus, hvilket tyder på, at mtDNA-mutationsbyrden kan regulere funktionen eller antallet af nicheceller gennem NAD⁺ Udtømning. Desuden har NAD⁺ udtømning forårsaget af øget mtDNA-mutationsbyrde inducerer tilbagegang af LGR5-positive tarmceller via svækkelse af Wnt/β-catenin-vejen.

NAD⁺ repletion er vigtig for reguleringen af intestinal homeostase og spiller en afgørende rolle i at redde tarmsenescensfænotypen forårsaget af akkumulerede mtDNA-mutationer.

Yang, Liang et al. "NAD+-afhængig UPRmt-aktivering ligger til grund for tarmaldring forårsaget af mitokondrielle DNA-mutationer." Nature communications vol. 15,1 546. 16. jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC er en højteknologisk virksomhed, der blev etableret i juli 2012. BONTAC integrerer forskning og udvikling, produktion og salg med enzymkatalyseteknologi som kerne og coenzym og naturlige produkter som hovedprodukter. BONTAC har over 160 indenlandske og udenlandske patenter og er førende inden for coenzym og naturlige produkter. BONTAC har rig R&D-erfaring og avanceret teknologi inden for biosyntese af NAD og NMN. Her kan der sikres høj kvalitet og stabil forsyning af produkter.

Ansvarsfraskrivelse

Ther artiklen erbaseret på henvisningen iakademisk tidsskrift. De relevante oplysninger er give Kun til delings- og læringsformål og repræsenterer ikke nogen medicinske rådgivningsformål. Hvis der er tale om en overtrædelse, bedes du kontaktforfatteren forDeletion. De synspunkter, der kommer til udtryk i denne artikel, repræsenterer ikke holdningen hos BONTAC.