20(S)-Ginsenosid Rh2: En lovende adjuvans behandling for akut promyelocytisk leukæmi
Indførelsen
Akut promyelocytisk leukæmi (APL), M3-typen af akut myeloid leukæmi (AML), er typisk afhængig af all-trans retinoinsyre (ATRA) som sin primære behandling. Mens APL-patienter behandlet med ATRA udviser en høj grad af komplet remission af knoglemarv, begrænser ATRA-resistens dens effektivitet kraftigt og bidrager til en dårlig prognose. Nyere forskning understreger potentialet i 20(S)-ginsenosid Rh2 (GRh2) som en laktylationsmodificeret METTL3-hæmmer til at afhjælpe ATRA-resistens i APL, hvilket giver en ny retning for udviklingen af nye lægemidler til APL.Om APL
APL, som udgør 10-15% af alle AML-tilfælde, er kendetegnet ved unormal promyelocytproliferation med tilknyttede komplikationer som knoglemarvsdysfunktion og blodmangel. I 1960'erne og 1970'erne er APL en medicinsk nødsituation med høj dødelighed, og dødsfald relateret til API tilskrives ofte blødning på grund af koagulationsforstyrrelser. Med opfindelsen og udviklingen af nye lægemidler er prognosen for APL-patienter blevet væsentligt forbedret. Den 10-årige overlevelsesrate for APL-patienter i dag anslås til omkring 80-90%. Differentieringsfremkaldende midler, såsom ATRA, er en væsentlig del af behandlingen af APL. Leukæmiske stamceller (LSC'er) og ATRA-resistente APL-celler bidragydere til recidiv af leukæmi efter remission. At tage hånd om disse resterende problemer er af stor betydning i bestræbelserne på forbedrede behandlingsresultater.Sammenhængen mellem METTL3 og ATRA-resistens i APL
METTL3 er et lovende terapeutisk mål for ATRA-resistent APL. Opregulering af METTL3, som drives af laktyleringsmodifikationer, fremmer ATRA-resistens i APL, hvilket fremgår af det øgede antal CD45+ leukæmiceller og Giemsa-positive celler i METTL3-OE-gruppen.
Den undertrykkende effekt af GRh2 på ATRA-resistens i APL
In vitro, GRh2 øger histoncetyleringsniveauet og hæmmer laktyleringsniveauet betydeligt i ATRA-resistente APL-celler og fremmer apoptose af ATRA-resistente LSC'er, som fungerer som en histonlaktyleringshæmmer. Ud over at undertrykke enzymaktiviteten af METTL3, hæmmer GRh2 dosisafhængigt ekspressionsniveauerne af METTL3 og MEETL3 samt dets nedstrøms læseprotein YTHDF2, YTHDF1 og YTHDC1 i ATRA-resistente APL-celler. Molekylær docking-analyse viser, at GRh2 kan binde direkte til METTL3.
In vivo, GRh2 undertrykker METTL3-ekspression, tumorvægt og volumen, men øger samtidig følsomheden over for ATRA-differentieringsterapi hos mus med ATRA-resistente APL-xenografttumorer. Desuden øger GRh2-behandlingen betydeligt overlevelsen af ATRA-resistente APL-xenograftmus.
Konklusion
Mekanisk kan GRh2 reducere ATRA-modstanden i APL ved at undertrykke laktyleringsdrevet METTL3. Yderligere undersøgelse af denne interaktion kan føre til udviklingen af mere effektive og personlige behandlingsstrategier for APL-patienter, hvilket i sidste ende forbedrer deres prognose og livskvalitet.Reference
Cheng S, Chen L, Ying J et al. 20(S)-ginsenosid Rh2 forbedrer ATRA-resistens i APL ved at modulere laktyleringsdrevet METTL3. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosider
BONTAC har siden 2012 været dedikeret til forskning og udvikling, fremstilling og salg af råmaterialer til koenzym og naturlige produkter med selvejede fabrikker, over 170 globale patenter samt et stærkt forsknings- og udviklingsteam. BONTAC har stor erfaring inden for forskning og udvikling og avanceret teknologi inden for biosyntese afsjældne ginsenosider Rh2/Rg3, med rene råmaterialer, højere konverteringsrate og højere indhold (op til 99%). En one-stop-service for skræddersyede produktløsninger er tilgængelig i BONTAC. Med unikBonzyme Enzymatisk synteseteknologi, både S-type og R-type isomerer, kan her syntetiseres nøjagtigt med stærkere aktivitet og præcis målretning. Vores produkter er underlagt streng tredjeparts selvinspektion, som er pålidelige.
