20(S)-Ginsenosid Rh2: En lovende adjuverende behandling for akut promyelocytisk leukæmi
Introduktion
Akut promyelocytær leukæmi (APL), M3-typen af akut myeloid leukæmi (AML), er typisk afhængig af all-trans-retinsyre (ATRA) som sin primære behandling. Selvom APL-patienter behandlet med ATRA viser en høj grad af komplet remission i knoglemarven, begrænser ATRA-resistens alvorligt dets effektivitet og bidrager til en dårlig prognose. Ny forskning understreger potentialet af 20(S)-ginsenosid Rh2 (GRh2) som en laktyleringsmodificeret METTL3-hæmmer til at forbedre ATRA-resistens i APL, hvilket giver en ny retning for udviklingen af nye lægemidler til APL.Om APL
APL, der udgør 10-15% af alle AML-tilfælde, er karakteriseret ved unormal promyelocytproliferation med tilhørende komplikationer såsom knoglemarvsdysfunktion og anæmi. I 1960'erne og 1970'erne var APL en medicinsk nødsituation med høj dødelighed, og APL-relateret død blev ofte tilskrevet blødning på grund af koagulationsforstyrrelser. Med opfindelsen og udviklingen af nye lægemidler er prognosen for APL-patienter blevet markant forbedret. 10-års overlevelsesraten for APL-patienter i dag anslås til at være omkring 80-90%. Differentieringsinducerende midler, såsom ATRA, er en væsentlig del af behandlingen af APL. Leukæmistamceller (LSC'er) og ATRA-resistente APL-celler er primære bidragydere til leukæmitilbagefald efter remission. At håndtere disse resterende problemer er af stor betydning i bestræbelserne på at opnå forbedrede behandlingsresultater.Forbindelsen mellem METTL3 og ATRA-resistens i APL
METTL3 er et lovende terapeutisk mål for ATRA-resistent APL. Opregulering af METTL3, som er drevet af laktyleringsmodifikationer, fremmer ATRA-resistens i APL, som indikeret af det øgede antal CD45+ leukæmiceller og Giemsa-positive celler i METTL3-OE-gruppen.
GRh2's undertrykkende indvirkning på ATRA-resistens i APL
In vitro, GRh2 øger histonacetyleringniveauet og hæmmer betydeligt laktyleringsniveauet i ATRA-resistente APL-celler og fremmer apoptose af ATRA-resistente LSC'er, idet det virker som en histonlaktyleringshæmmer. Ud over at undertrykke enzymaktiviteten af METTL3 hæmmer GRh2 dosisafhængigt ekspressionsniveauet af METTL3 og MEETL3 og dets nedstrøms læseproteiner YTHDF2, YTHDF1 og YTHDC1 i ATRA-resistente APL-celler. Molekylær docking-analyse viser, at GRh2 direkte kan binde til METTL3.
In vivo, GRh2 undertrykker METTL3-ekspression, tumorvægt og -volumen, men øger følsomheden over for ATRA-differentieringsterapi hos mus med ATRA-resistente APL-xenotransplantattumorer. Desuden øger GRh2-behandling betydeligt overlevelsen af ATRA-resistente APL-xenotransplantatmus.
Konklusion
Mekanisk kan GRh2 reducere ATRA-resistens i APL ved at undertrykke laktyleringsdrevet METTL3. Yderligere udforskning af denne interaktion kunne føre til udviklingen af mere effektive og personlige behandlingsstrategier for APL-patienter, hvilket i sidste ende forbedrer deres prognose og livskvalitet.Referencer
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenosid Rh2 forbedrer ATRA-resistens i APL ved at modulere laktyleringsdrevet METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosider
BONTAC har siden 2012 været dedikeret til forskning, udvikling, fremstilling og salg af råmaterialer til coenzymer og naturlige produkter, med egne fabrikker, over 170 globale patenter samt et stærkt F&U-team. BONTAC har rig F&U-erfaring og avanceret teknologi inden for biosyntese afsjældne ginsenosider Rh2/Rg3, med rene råmaterialer, højere konverteringsrate og højere indhold (op til 99%). One-stop-service til skræddersyede produktløsninger er tilgængelig hos BONTAC. Med unikBonzyme enzymatisk synteseteknologi, både S-type og R-type isomerer kan syntetiseres præcist her, med stærkere aktivitet og præcis målrettet virkning. Vores produkter er underlagt streng tredjeparts selvkontrol, hvilket er værd at stole på.
