NAD-familien: NAD(H) og NADP(H) redox-par og cellulær energimetabolisme

Nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+)/reduceret NAD+ (NADH) og NADP+/reduceret NADP+ (NADPH) redoxpar er essentielle for Opretholdelse af cellulær redox-homeostase og for modulering adskillige biologiske begivenheder, herunder cellulær metabolisme. Mangel eller ubalance hos disse to redoxpar er blevet forbundet med mange patologiske lidelser.

Betydningen af NAD(H) og NADP(H) redox-par i cellulær energimetabolisme

NAD(H) og NADP(H) redoxpar er essentielle for at opretholde cellulær energimetabolisme og redox-homeostase. Disse redoxpar fungerer som kofaktorer eller substrater for mange enzymer, der er involveret i forskellige metaboliske veje, herunder glykolyse, tricarboxylsyrecyklussen og oxidativ fosforylering. NAD(H) og NADP(H) spiller også en afgørende rolle i reguleringen af cellulær redoxbalance ved at fungere som elektronbærere og donorer. Derfor er det afgørende for cellulær funktion og energimetabolisme at opretholde balancen mellem NAD(H)- og NADP(H)-niveauerne.

Figur 1 

Dysregulering af NAD(H) og NADP(H) redoxpar under patologiske tilstande

Dysregulering af NAD(H) og NADP(H) redoxpar er blevet forbundet med forskellige patologiske tilstande, herunder kræft, neurodegenerative sygdomme, metaboliske lidelser og aldring. For eksempel er der observeret faldende NAD+-niveauer og øgede NADH-niveauer i forskellige kræftceller, hvilket fører til ændret metabolisme og redox-signalering. Ligeledes er dysregulering af NAD(H) og NADP(H) redoxpar blevet impliceret i patogenesen af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons sygdom. Derfor er forståelsen af reguleringen og funktionen af NAD(H) og NADP(H) redoxpar afgørende for at udvikle nye terapeutiske strategier for disse sygdomme.

Regulering af NAD(H) og NADP(H) redox-koblinger via enzymer og kompartmentalisering

NAD(H) og NADP(H) redox-par reguleres af forskellige enzymer, der er involveret i biosyntese og forbrug. For eksempel er pentosefosfatvejen (PPP) en vigtig biosyntetisk vej for NADPH, som er involveret i forskellige redoxreaktioner, herunder afgiftning af reaktive iltforbindelser (ROS). Tilsvarende regulerer NAD+-forbrugende enzymer, såsom poly(ADP-ribose) polymeraser (PARPs) og sirtuins, niveauerne af NAD(H) og NADP(H) ved at indtage NAD+.

Figur 2

Kompartmentalisering af NAD(H) og NADP(H) puljer er også afgørende for regulering af cellulær redoxbalance og metabolisme. For eksempel er den mitokondriemæssige NAD(H)-pool involveret i oxidativ fosforylering, mens den cytosoliske NAD(H)-pool er involveret i glykolyse og andre metaboliske veje. Nylige studier har identificeret flere biosyntetiske enzymer og genetisk kodede biosensorer, som gør det muligt for os bedre at forstå reguleringen og funktionen af disse redoxpar. For eksempel er det biosyntetiske enzym, nikotinamidmononukleotid-adenylyltransferase (NMNAT), involveret i biosyntesen af NAD+ og har vist sig at regulere forskellige cellulære processer, herunder stofskifte, aldring og stressrespons. Desuden har de nye roller af NAD+-forbrugende proteiner i reguleringen af cellulær redox og metabolisk homeostase åbnet nye veje for at udvikle terapeutiske strategier for forskellige sygdomme.
Sammenfattende spiller NAD(H) og NADP(H) redox-par en afgørende rolle i cellulær energimetabolisme og redox-homeostase. Dysregulering af disse redoxpar er blevet forbundet med forskellige patologiske tilstande, herunder kræft, neurodegenerative sygdomme, stofskifteforstyrrelser og aldring. Reguleringen og funktionen af NAD(H) og NADP(H) redoxpar er komplekse og involverer forskellige biosyntetiske enzymer, NAD+-forbrugende proteiner og kompartmentalisering. Forståelse af reguleringen og funktionen af disse redoxpar er afgørende for at udvikle nye terapeutiske strategier for forskellige sygdomme.