Autofagi-NAD-aksen som et mål for terapeutiske indgreb ved NPC1-sygdom
Introduktion
Målretning mod autofagi-NAD-aksen er blevet rapporteret som en levedygtig terapeutisk strategi for Niemann-Pick type C1 (NPC1) sygdom. Undersøgelsen antyder, at både farmakologisk redning af autofagi-mangel og tilskud af NAD-precursorer kan genoprette NAD+-niveauet, forbedre levedygtigheden af fibroblaster hos NPC1-patienter og inducere kortikale neuroner afledt af pluripotente stamceller (iPSC).OmNPC1 sygdom
Niemann-Pick sygdom, en arvelig kronisk neurologisk lidelse, er kategoriseret i tre typer, hvor NPC1 forekommer i flere forskellige populationer. NPC1-sygdom, en autosomal recessiv lidelse, er karakteriseret ved forstørret milt, neurologiske dysfunktioner og ophobning af lipider såsom sphingolipider og kolesterol. Sygdommen er oftest forårsaget af mutationer i NPC1 genet, som koder for en kolesteroltransporter på lysosommembranen.Målretning mod autofagi-NAD-aksen: en lovende tilgang til NPC1-sygdom
TTabet af NPC1-funktion fører til nedsat autofagi/mitofagi, hvilket resulterer i NAD+-udtømning, mitokondriel depolarisering og apoptotisk celledød. Imidlertid har brugen af autofagi-induktorer(celecoxib eller memantin)og NAD-precursorer vist lovende resultater med hensyn til at forbedre fænotyperne observeret i mus- og humane NPC1-modelceller.
Bemærkelsesværdigt virker NAD-precursor-tilskud nedstrøms for autofagi-dysfunktion. Specifikt fremmer dette tilskud levedygtigheden af Npc1-/- MEF'er og genopretter den apoptotiske celledød i Npc1-/- celler, menudviser ingen eller mild opregulering af autofagi-funktion imus embryonale fibroblaster (MEF'er) og primære fibroblaster. Imidlertid redder autofagi-aktivatorer ikke kun NAD-udtømning og celledød i Npc1-/- MEF'er, men genopretter også autofagi-flux og mitofagi-mangel.
Målretning mod autofagi-NAD-aksen kan fremme overlevelsen af primære fibroblaster fra NPC1-patienterog beskytte mod celledød af kortikale neuroner afledt af iPSC fra NPC1-patienter. Bemærkelsesværdigt kan bDet antages, at øget NAD+-niveau forbedrer mitokondriel funktion og ATP-generering, hvilket potentielt kan genopbygge lysosomal nedbrydningskapacitet og genoprette autofagi-funktion i NPC1-mutante neuroner.
Primære fibroblaster fra NPC1-patienter
Kortikale neuroner afledt af iPSC fra NPC1-patienter
Konklusion
Både autofagi-induktorer og NAD-precursorer er effektive til at forbedre NPC1-sygdom, og en kombination af de to kan komplementere deres styrker og maksimere deres effektivitet, hvilket åbner nye indsigter i de neurodegenerative tilstande forbundet med autofagi- og NAD+-defekter.Referencer
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Targeting the autophagy-NAD axis protects against cell death in Niemann-Pick type C1 disease models. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Published 2024 May 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTAChar siden 2012 været dedikeret til forskning og udvikling, fremstilling og salg af råmaterialer til coenzymer og naturlige produkter, med egne fabrikker, over 180 globale patenter samt et stærkt F&U-team. BONTAC har rig F&U-erfaring og avanceret teknologi inden for biosyntese afNAD og dets forløbere(f.eks. NMN og NR). Der er forskellige typer NAD at vælge imellem, der omfatter NAD ER Grade (endoxin-fjernelse), NAD Grade I (IVD/kosttilskud/kosmetisk råpulver), NAD Grade II (API/mellemprodukter) og NAD Grade IV (hvis der er højere krav til opløselighed), som kan leveres i form af lyofiliseret pulver eller krystallinsk pulver. Renheden af BONTAC NAD kan nå over 98%.
