Autofagi-NAD-aksen som mål for terapeutiske interventioner ved NPC1-sygdom
Indførelsen
Målretting af autofagi-NAD-aksen er blevet rapporteret som en levedygtig terapeutisk strategi for Niemann-Pick type C1 (NPC1) sygdom. Studiet antyder, at både farmakologisk redning af autofagimangel og tilskud af NAD-prækursorer kan genoprette NAD+-niveauet, forbedre fibroblasters levedygtighed hos NPC1-patienter og inducere pluripotente stamcelle (iPSC)-afledte kortikale neuroner.Om NPC1 Sygdom
Niemann-Pick sygdom, en arvelig kronisk neurologisk lidelse, kategoriseres i tre typer, hvor NPC1 forekommer i mere forskellige populationer. NPC1-sygdom, en autosomal recessiv lidelse, er kendetegnet ved en forstørret milt, neurologiske dysfunktioner og ophobning af lipider såsom sfingolipider og kolesterol. Sygdommen skyldes oftest mutationer i NPC1 gen, der koder for en kolesteroltransportør på lysosommembranen.Målretting af autofagi-NAD-aksen: en lovende tilgang til NPC1-sygdom
The loss of NPC1 function leads to impaired autophagy/mitophagy, resulting in NAD+ depletion, mitochondrial depolarisation, og apoptotic cell death. However, the use of autophagy inducers (celecoxib eller memantine) og NAD-forstadier har vist lovende resultater i forbedring af fænotyperne, der observeres i muse- og humane NPC1-modelceller.
Bemærkelsesværdigt virker NAD-prækursortilskud nedstrøms for autofagidysfunktion. Specifikt fremmer dette tilskud levedygtigheden af Npc1-/- MEFs og genopretter apoptotisk celledød i Npc1-/- celler, men udviser ingen eller mild opregulering af autofagifunktionen i museembryonale fibroblaster (MEF'er) og primære fibroblaster. Autofagiaktiverende aktiver redder dog ikke kun NAD-udtømning og celledød i NPC1-/- MEF'er, men genopretter også autofagisk flux og mitofagiunderskud.
Målretning af autofagi-NAD-aksen kan fremme overlevelsen af NPC1-patientafledte primære fibroblaster og beskytte mod celledød af NPC1-patienters iPSC-afledte kortikale neuroner. Bemærkelsesværdigt, bAt opnå NAD+-niveauet menes at forbedre mitokondriefunktion og ATP-generering, potentielt genopfylde lysosomal nedbrydningskapacitet og genoprette autofagisk funktion i NPC1-mutante neuroner.
NPC1 patientafledte primære fibroblaster
NPC1-patientens iPSC-afledte kortikale neuroner
Konklusion
Både autofagiinducerer og NAD-præstadorer er effektive til at lindre NPC1-sygdom, og kombinationen af de to kan supplere deres styrker og maksimere deres effektivitet, hvilket åbner nye indsigter i de neurodegenerative tilstoge forbundet med autofagi og NAD+-defekter.Reference
Kataura T, Sedlackova L, Sun C m.fl. Målretning af autofagi-NAD-aksen beskytter mod celledød i Niemann-Pick type C1 sygdomsmodeller. Celledød Dis. 2024; 15(5):382. Udgivet 2024 den 31. maj. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTAC har siden 2012 været dedikeret til forskning og udvikling, produktion og salg af råmaterialer til koenzym og naturlige produkter med selvstændige fabrikker, over 180 globale patenter samt et stærkt forsknings- og udviklingsteam. BONTAC har stor erfaring inden for forskning og udvikling og avanceret teknologi inden for biosyntese af NAD og dets forløbere (f.eks. NMN og NR). Der er forskellige typer NAD, der kan vælges, herunder NAD ER Grade (endoxinfjernelse), NAD Grade I (IVD/kosttilskud/kosmetik råpulver), NAD Grade II (API/mellemprodukter) og NAD Grade IV (hvis der er højere krav til opløselighed), som kan leveres i form af lyofiliseret pulver eller krystallinsk pulver. Renheden af BONTAC NAD kan nå op til over 98%.
