Genoprettelse af NAD+ med NMN redder immuncellefunktionen mod hepatitis B

Højdepunkter: Ved kronisk HBV-infektion er forhøjet ROS-produktion forbundet med høj DNA-skade i HBV-specifikke CD8 T-celler

- Responsen på DNA-skade er dysfunktionel
- Opregulering af CD38 og vedvarende aktivering af Poly-ADP-Ribose Polymeraser (PARPs) bidrage til NAD-forbruget
- NAD-udtømning opretholder og forstærker cellulære dysfunktioner i udtømt HBV-specifik T Celler
-NAD-genopfyldning kan genoprette T-cellefunktionen

Kronisk hepatitis B (CHB) er en vedvarende virusinfektion, der rammer millioner af mennesker verden over. Infektionen kan forårsage alvorlig leverskade, leverkræft og i sidste ende død. Et af kendetegnene ved CHB-infektion er udtømningen af virusspecifikke CD8 T-celler, som er essentielle for virusrensningen. Forhøjede niveauer af reaktive iltforbindelser (ROS) afledt af dysfunktionelle mitokondrier kan forårsage øget proteinoxidation og DNA-skade i udmattede virusspecifikke CD8 T-celler. Forskeren demonstrerede, hvordan brugen af nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidadenindinukleotid (NAD) potentielt kan genoprette funktionen af udmattede CD8 T-celler i CHB-systemet.

Mekanismen bag CD8 T-celleudtømning i CHB

Studier har vist, at CD8 T-celleudmattelse hos CHB-patienter er forbundet med defekte DNA-reparationsprocesser, herunder NAD-afhængig parylering. NAD-udtømning indikeres ved overekspression af CD38, den største NAD-forbruger, og ved markant forbedring af DNA-reparationsmekanismer, mitokondrie- og proteostasefunktioner ved NAD-supplement, hvilket også kan forbedre den HBV-specifikke antivirale CD8 T-cellefunktion. Dette antyder, at flere sammenkoblede intracellulære defekter, herunder telomerforkortelse, er kausalt relateret til NAD-udtømning, som ligner processen med celle-senescens.

CD38's rolle i CD8 T-celleudtømning

CD38 er blevet anerkendt som den største NAD-forbruger, og dets overudtryk er forbundet med højt NAD-forbrug og efterfølgende udtømning samt med ændret mitokondriefunktion. Hos ældre mus var CD38-overekspression forbundet med lavt mitokondriemembranpotentiale og øget afhængighed af glykolyse, metaboliske træk fælles for HBV-specifikke CD8 T-celler i CHB. CD38-overekspression kan være årsagsmæssigt involveret i NAD-mangel i udtømte HBV-specifikke CD8 T-celler.

NAD's rolle i CD8 T-cellefunktion

NAD er et essentielt koenzym, der spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af energihomeostase, DNA-reparation og redox-signalering. Genopretningen af intracellulære NAD-niveauer kan forbedre mitokondrie- og proteostasefunktioner og dermed genoprette funktionen af udtømte CD8 T-celler i CHB. Derudover kan NAD-tilskud også genoprette DNA-reparationsmekanismer og forbedre HBV-specifik antiviral CD8 T-cellefunktion.

CD8 T-celleudtømning er en stor hindring for udryddelsen af kroniske virusinfektioner, herunder CHB. Brugen af NAD-prækursoren NMN og NAD-tilskud har vist lovende resultater i genoprettelsen af funktionen af udtømte CD8 T-celler hos CHB-patienter. CD38-overekspression og efterfølgende NAD-udtømning er væsentlige faktorer, der bidrager til CD8 T-celleudtømning hos CHB-patienter.

Derfor repræsenterer korrektionen af disse deregulerede intracellulære funktioner ved NAD-tilskud en lovende potentiel terapeutisk strategi for kronisk HBV-infektion. Yderligere studier er nødvendige for at udforske det fulde potentiale af NMN og NAD som behandling af CHB.